فناوری ویرایش ژن سفارشی

• پزشکی
• فناوری ویرایش ژن سفارشی

فناوری ویرایش ژن سفارشی، پتانسیل درمان بیماری‌های کشنده کودکان را نشان می‌دهد

سندرم اختلال عملکرد عضلات صاف چند سیستمی (MSMDS) یک بیماری نادر است که با سکته مغزی، پارگی آئورت و مرگ در دوران کودکی مرتبط است. در حال حاضر، هیچ درمان یا داروی موثری برای MSMDS وجود ندارد. یک خطا در کد ژنتیکی ژن ACTA2، که پروتئین اکتین عضلات صاف را رمزگذاری می‌کند، شایع‌ترین علت MSMDS است.

برای هدف قرار دادن مستقیم این جهش، محققان دانشگاه ماساچوست جنرال بریگام یک آنزیم ویرایش ژن CRISPR-Cas9 سفارشی را مهندسی کردند تا یک درمان بالقوه برای MSMDS ایجاد کنند که به طور قابل توجهی بقای بیماران را طولانی‌تر کرده و بیماری عروقی و تخریب عصبی را در مدل‌های موشی MSMDS کاهش می‌دهد.

پاتریشیا موسولینو، پزشک و دارای مدرک دکترا، از بخش مغز و اعصاب بیمارستان عمومی ماساچوست (MGH)، یکی از اعضای بنیانگذار سیستم مراقبت‌های بهداشتی ماساچوست جنرال بریگام، گفت: «داستان این تحقیق واقعاً از کنار تخت بیمار آغاز شد. یک نوزاد در شرایط بحرانی ابتدا تیم ما را که شامل متخصصان جنبه‌های بالینی، ژنتیکی، بیولوژیکی و درمانی این بیماری است، گرد هم آورد. اکنون، ما یک نقشه راه روشن برای بازگرداندن یک داروی آزمایشی به کنار تخت بیمار داریم.»

درمانی که توسط محققان توسعه داده شده است، به یک ابزار ویرایش ژنوم به نام ویرایشگر پایه متکی است که از یک پروتئین CRISPR-Cas9 متصل به آنزیم اصلاح‌کننده DNA تشکیل شده است. جزء Cas9 توسط یک RNA راهنما برنامه‌ریزی شده است که به هدایت ویرایشگر پایه به محل مناسب در ژنوم برای انجام ویرایش دقیق DNA کمک می‌کند. محققان متوجه شدند که در حالی که یک ویرایشگر پایه با پروتئین Cas9 معمولی به طور مؤثر جهش ACTA2 که باعث MSMDS می‌شود را اصلاح می‌کند، DNA مجاور را نیز تغییر می‌دهد و مزایای اصلاح را خنثی می‌کند.

در پاسخ، تیمی از محققان، به رهبری نویسنده مسئول، دکتر بنجامین کلاینستیور، ده‌ها ویرایشگر باز را با پروتئین‌های Cas9 سفارشی طراحی و غربالگری کردند تا هدف‌گیری جهش ACTA2 را بهبود بخشند. این پروتئین ویرایشگر باز جدید اکنون به اصلاح مؤثر در هدف با حداقل ویرایش ناخواسته دست یافته است. در نهایت، یک دوز از درمان ویرایش ژن سفارشی، بقای یک مدل موش مبتلا به MSMDS را که توسط محققان برای کمک به بررسی درمان‌های جدید در حیوانات مهندسی شده بود، چهار برابر افزایش داد. موش‌هایی که با یک وکتور ویروسی که ویرایشگر باز را رمزگذاری می‌کرد، درمان شدند، بهبودی در بیماری مغز و آئورت نشان دادند و سایر جنبه‌های MSMDS مانند عدم تحمل ورزش نیز بهبود یافت. کلاینستیور، محقق مرکز پزشکی ژنومی در MGH، گفت: «آزمایشگاه ما در مهندسی ویرایشگرهای باز پیشرفت‌هایی داشته است تا ایمن‌تر، مؤثرتر، دقیق‌تر و بنابراین مناسب‌تر برای درمان بیماری‌های ژنتیکی باشند.» تیم کلاینستیور همچنین اخیراً یک آنزیم CRISPR-Cas9 طراحی کرده است که به نجات جان نوزادی که با یک بیماری متابولیک نادر متولد شده بود، کمک کرد.

کلاینستیور گفت: «MSMDS بیماری‌ای با نیازهای برآورده نشده‌ی عظیم است و تیم ما از به‌کارگیری ویرایش باز برای توسعه‌ی درمانی برای آن هیجان‌زده بود.»

برای ارائه‌ی درمان به بافت عروقی آسیب‌دیده در MSMDS، تیمی به رهبری کیسی مگوایر، دارای مدرک دکترا و محقق در بخش مغز و اعصاب MGH، یک وکتور ویروسی طراحی کرد که به‌طور خاص عضله‌ی صاف پوشاننده‌ی رگ‌های خونی را هدف قرار می‌دهد. این اولین رویکرد درمانی مبتنی بر CRISPR است که به‌طور خاص برای هدف قرار دادن عروق طراحی شده است، عروقی که در نوزادان مبتلا به MSMDS بیمار و به‌سرعت در حال پیشرفت است.

محققان پیش از این با سازمان غذا و داروی ایالات متحده همکاری کرده‌اند و راه را برای یک کارآزمایی بالینی هموار کرده‌اند. با راهنمایی تیم نوآوری دانشگاه ماساچوست جنرال بریگام و همچنین موسسه ژن و سلول درمانی، این برنامه به سمت ثبت IND پیش رفته و عنوان بیماری‌های نادر FDA را کسب کرده است - نقاط عطفی که توسعه را تسریع می‌کنند.

 در نهایت، این تحقیق همچنین ممکن است به پیشرفت درمان سایر بیماری‌های مربوط به عروق، مانند مویامویا، سندرم مارفان و سندرم لوئیس-دیتز، و حتی بیماری‌هایی مانند تصلب شرایین، که طبق گفته سازمان بهداشت جهانی، یکی از علل اصلی بیماری‌های قلبی عروقی و شایع‌ترین علت مرگ در سراسر جهان است، کمک کند.

دکتر مارک لیندسی، متخصص قلب و عروق کودکان در موسسه قلب و عروق بریگام ماساچوست، گفت: «تأثیر این کار فراتر از یک بیماری است. تیم ما ابزارهایی ایجاد کرده است که زمینه ویرایش ژنوم و درمان‌های دقیق را به سطوحی که فقط دو سال پیش غیرقابل تصور بود، شتاب بخشیده است. درمان‌ها امکان‌پذیر هستند، اما تنها در صورتی که ما به حمایت از تحقیقات زیست‌پزشکی ادامه دهیم.»

- این بیانیه مطبوعاتی در ابتدا توسط ژنرال بریگام منتشر شد